Identifican el gen clave en la ELA

Europa Press
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Un grupo de científicos de Stanford logra disminuir los niveles de la proteína letal que causa la enfermedad hasta un 50 por ciento

Identifican el gen clave en la ELA

Dentro del cerebro de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, hay un signo revelador que marca casi todos los casos: grupos de proteínas tóxicas. Ahora, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) han identificado el gen clave que está detrás de la formación de estos grupos que dañan las neuronas y han demostrado cómo la inhibición de la función del gen frena la producción de la proteína dañina. 
"Sabemos que estos agregados ricos en proteínas son un sello distintivo claro de la ELA -explica en un artículo en la revista Nature Neuroscience el profesor de genética Aaron Gitler--. Pero este hallazgo nos permite un análisis más profundo de cómo se hacen esos agregados y, potencialmente, cómo podemos obstaculizar ese proceso". 
El gen, RPS25, codifica una pieza de maquinaria celular necesaria para crear la sustancia basada en proteínas que se acumula en algunas formas de ELA y daña las neuronas sanas. Cuando la actividad del gen se detuvo en experimentos de laboratorio con levaduras en neuronas derivadas de pacientes con ELA y en moscas de la fruta, Gitler y su equipo observaron que los niveles de la proteína letal disminuyeron en un 50 por ciento en todos los ámbitos. 
El equipo también probó la función de RPS25 en células humanas de modelo de la enfermedad de Huntington y de ataxia espinocerebelosa, otras dos enfermedades neurodegenerativas que tienen características de agregados de proteínas similares a la ELA, explica Shizuka Yamada,  estudiante graduada del laboratorio de Gitler. Y ahí también, la inhibición del gen ayudó a reducir los niveles de proteína dañina. 
Todavía está en una etapa preliminar, admite Yamada, pero obstaculizar el gen RPS25 parece ser un objetivo prometedor para reducir las proteínas destructivas observadas en la ELA e incluso alargar su vida útil, como se vio en el modelo de ELA de mosca de la fruta con bajos niveles de actividad del gen. 
También conocida como enfermedad de Lou Gehrig, la ELA es una enfermedad que destruye las neuronas motoras, cruciales para todas las tareas físicas, desde cepillarse el pelo hasta respirar. La causa raíz detrás de cada caso no es siempre la misma; hay una serie de factores genéticos que influyen en el inicio de la ELA. Sin embargo, un gen es a menudo el culpable, ya que una cadena de ADN que se repite erróneamente. 
Son estas repeticiones de ADN las que se transforman en proteínas dañinas que se acumulan en el cerebro. A medida que las proteínas se acumulan, interfieren con las neuronas sanas, bloqueando la capacidad de las células para funcionar normalmente. 
Fuera de sus propiedades tóxicas, lo que es notable acerca de los grupos de proteínas es que no están hechos como otras proteínas que se encuentran en el cuerpo, destaca Yamada. "Estas repeticiones en realidad no deberían convertirse en proteínas en absoluto. Vienen del ADN que no se supone que codifique nada y, sin embargo, de alguna manera, las proteínas llegan a ser de todos modos", explica. 
Durante la formación de proteínas en el tiempo, el ribosoma, una especie de máquina molecular que reside en la célula, procesa el ARN mensajero, que contiene un código genético basado en el ADN y lo convierte en la materia prima de una proteína. Ese proceso se denomina traducción y se inicia mediante un código en el ARNm que muestra al ribosoma dónde comenzar a traducir.  Las repeticiones de ADN asociadas a la ELA no tienen ese código de inicio, a diferencia del ARNm normal. 
"La traducción regular no funciona con las repeticiones --precisa Yamada--. Pero resulta que hay una solución molecular: un proceso de traducción poco convencional llamado traducción no AUG asociada a repetición, o traducción RAN, que convierte las repeticiones de ELA en cuerpos de proteínas destructivos". 
El mecanismo exacto de la traducción RAN y su papel en la biología humana no está claro, pero los científicos saben que depende del ribosoma. Para comprender mejor el proceso, Gitler y Yamada recurrieron a la levadura, un organismo simple que todavía tiene las principales proteínas y vías de las células humanas. 
De uno en uno, los investigadores redujeron la función de los genes de levadura individuales y monitorizaron la función RAN del hongo. Cuando se sometieron, varios genes influyeron en la función RAN, pero uno en particular, RPS25, se destacó. Con el gen impedido, la producción de la proteína tóxica se redujo en un 50 por ciento. 
Los investigadores también vieron una disminución del 50 por ciento en la proteína tóxica cuando probaron cómo las neuronas derivadas de pacientes con ELA no tenían RPS25. 
"Estábamos realmente emocionados de ver la disminución en la transmisión de proteínas a las células humanas --recuerda Yamada--. Siempre es genial cuando la biología de la levadura puede informar directamente a la biología humana". 
Debido a que estas células provienen de pacientes que sufren de ELA, la investigación ofreció una visión confiable de cómo las neuronas de las personas con ELA responderían a niveles más bajos de RPS25, destaca. 
"A través de análisis genómicos, pudimos ver que las repeticiones asociadas a ALS todavía estaban allí; las secuencias no habían cambiado -añade--. Lo que estaba cambiando fue la salida del ribosoma; las repeticiones no se estaban convirtiendo en proteínas tóxicas con la misma frecuencia". 
Cortar una parte de la máquina productora de proteínas de la célula puede sonar arriesgado, pero resulta que un gen RPS25 no destruye la producción normal de proteínas. Sin embargo, los investigadores también mostraron que un gen RPS25 inactivo afecta más que las repeticiones de la ELA; el gen disfuncional retrasó de manera similar la producción errónea de proteínas en modelos celulares de la enfermedad de Huntington y la ataxia espinocerebelosa. 
Finalmente, los investigadores recurrieron a modelos de mosca de la fruta de la ELA para investigar cómo el RPS25 agotado afectó al insecto en general. No solo vieron una disminución similar en los niveles de proteínas tóxicas, sino que también vieron una mayor vida útil en las moscas que carecían de RPS25 totalmente funcional. 
Las moscas que albergaban tanto la mutación de ELA como un gen RPS25 activo murieron en el día 29, en promedio, mientras que las que tenían la mutación de ELA y las cantidades más bajas de RPS25 vivieron en promedio durante 38 días. Una mosca de la fruta sana vive en promedio unos 50 días. 
Los hallazgos son intrigantes, admite Yamada, pero antes de que los científicos puedan comenzar a buscar RPS25 como un objetivo de fármaco, el equipo tiene que dar más pasos. Así, ahora están investigando cómo un modelo animal más complejo, como un ratón, sería adecuado sin RPS25. 
"Con las moscas de la fruta, manipulamos el gen; no lo eliminamos por completo --apunta Yamada--. Si un animal puede sobrevivir sin el gen por completo es una parte importante de nuestro próximo paso". 
Además, siguen buscando una imagen más clara de la traducción de RAN en humanos, en general. "¿Ocurre solo en condiciones neurogenerativas? ¿O hay un papel más amplio para eso en individuos sanos? --se cuestionan--. Todavía no sabemos la respuesta a esas preguntas, y será crucial resolverlo antes de perseguir al RPS25 como un objetivo terapéutico". 


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